DZT 2021: Metforminin çok yönlü etkileri

Metformin, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde ilk tercih edilen ilaç olarak kabul edilmektedir.Aktif bileşen on yıllardır kullanılmasına rağmen, karmaşıklığı nedeniyle etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Metformin, çok çeşitli metabolik yolaklara müdahale eder. Son klinik bulgular, özellikle bağırsaktaki etkinin en faydalı etkilere neden olduğunu göstermektedir. Farklı saldırı noktaları, metforminin diğer uygulama alanları için potansiyel sunar.

XXXII'de. Diyabet Merkezi Thüringen e.V.'nin (DZT) pratik-klinik diyabetoloji alanında uluslararası eğitim kursu, Prof. Dr. Jena Üniversite Hastanesi Farmakoloji ve Toksikoloji Enstitüsü'nden Amelie Lupp, metforminin etki şekline dair yeni bilgiler sundu.

Metforminin etki mekanizması

Metforminin karaciğerdeki mitokondride solunum zincirinin I kompleksini inhibe ettiği bilinmektedir. Bu, ATP sentezinin azalmasına ve AMP konsantrasyonunda bir artışa yol açar. Bir yandan AMP, AMP kinazını (AMPK) uyarır, bu da çeşitli aşağı akış proteinlerini aktive eder, bu da özellikle metforminin insüline duyarlı etkisini açıklar.

Öte yandan, AMP'nin glukagon kaynaklı cAMP sentezini azalttığı ve böylece hepatik glukoneogenezi engellediği görülmektedir.Ek olarak, metformin, AMPK'den bağımsız olarak, mitokondrinin redoks potansiyeline müdahale ediyor gibi görünmektedir, bu da glukoneogenezi azaltır, ancak aynı zamanda laktatın piruvata dönüşümünün azalması ve dolayısıyla muhtemelen laktik asidoz eğilimi ile ilişkilidir.

Metformin etkisinin etkileri

Aşağıdaki etkiler metforminin etkisinden kaynaklanmaktadır.

  • Karaciğerde glukoz üretimi ve glukoneogenezin inhibisyonu
  • Artan yağ asidi β oksidasyonu
  • Kas ve yağ hücrelerinde geliştirilmiş glikoz alımı
  • Artan glikoz yıkımı (glikoliz)
  • Artan insülin etkisi, azalmış insülin direnci
  • Diyabetiklerde ve diyabetik olmayan obezlerde, VLDL trigliseritlerinde azalma, HDL kolesterolde artış
  • Bağırsaktan glukoz emiliminin inhibisyonu
  • iştah bastırma, kilo kaybı

Ek olarak, metformin, inflamatuar süreçler, hücre proliferasyonu ve yaşlanma üzerindeki etkisi gibi metabolik etkilerin ötesinde çeşitli etkiler gösterir. Aktif bileşen ayrıca oksijen radikallerini ve dolayısıyla oksidatif stresi azaltır [2].

Bağırsakta metformin etkisi

Son bulgular, metforminin karaciğerdeki etkilerinin değil, etkiden esas olarak (yaklaşık %75) bağırsak üzerindeki etkilerin sorumlu olduğunu göstermektedir. Bunun nedenleri, örneğin, metforminin zayıf bir şekilde emilmesi ve yalnızca oral uygulamadan sonra etkili olmasıdır, diye açıklıyor Lupp. Ayrıca karaciğere etki etmesi için çok yüksek dozlar gerekir. Bununla birlikte, metformini karaciğere taşıyan hepatik OTC1 taşıma proteininin polimorfizmleri, metforminin etkisi üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Ek olarak, hemen salım ve gecikmeli salım formülasyonları, etkinlik açısından herhangi bir farklılık göstermez.

GLP-1 ve PYY'nin Yayınlanması

GLP-1 ve peptit YY'nin (PYY) tokluk salınımındaki kısmen AMPK aracılı artış, bağırsaktaki etki mekanizması olarak tartışılmaktadır.PYY, yüksek yağlı yiyeceklerin alınmasından sonra bağırsaktan salgılanır. Peptidin GLP-1'e benzer etkileri vardır. Bunlar, bağırsak hareketliliği ve boşalmasının azalması, mide ve pankreas salgısının azalması ve artan tokluk hissini içerir.

GDF15 ve kilo kaybı

Metformin ayrıca GDF-15'in salınımını da uyarır. Bu, TGF-β ailesinden (dönüştürücü büyüme faktörleri beta) bir proteindir. GDF-15 konsantrasyonunun metformin etkisi ile ilişkili olduğu gösterilebilir. Proteinin spesifik reseptörü beyin sapında postrema bölgesinde bulunur. Bu iştahı ve yiyecek alımını düzenler. GDF-15 üzerindeki etkilerin metformin kilo kaybı için önemli olduğuna inanılmaktadır [2].

Metformin ve mikrobiyom

Mikrobiyomun çeşitli hastalıklar üzerindeki etkisi tekrar tekrar tartışılmaktadır. Bağırsak metagenomlarını inceleyen bir çalışma, tip 2 diyabetlilerin, bütirat üreten mikropların oluşumunun azalmasıyla değişmiş bir bağırsak mikrobiyomuna sahip olduğunu gösterdi. Metformin bu değişimi kısmen hafifletti.

Metformin tedavisi altında artan kısa zincirli yağ asitleri konsantrasyonu, gastrointestinal intoleransın bir nedeni olabilir. Pepsine bağlanma, safra asidi geri emiliminin inhibisyonu ve uzun süreli alımdan sonra vitamin B12 emiliminin azalması da nedenler olarak tartışılmaktadır [3].

PCOS

Polikistik over sendromu (PCOS), adet döngüsü bozukluklarına yol açan ve kısırlığa neden olabilen endokrin bir hastalıktır. Avrupa'da, kadınların yaklaşık %4 ila %12'si etkilenmektedir. Metabolik komplikasyonlar genellikle PCOS ile ilişkilidir. Bunlar, hastaların %95'ine varan oranda insülin direncinin gelişmesini içerir. PCOS'tan etkilenen kadınlarda diyabet geliştirme riski, aynı yaştaki sağlıklı kadınlara göre dört ila beş kat daha yüksektir.

Metformin androjen konsantrasyonunu düşürür

PCOS'taki hiperinsülinemi, yumurtalık androjen üretiminin uyarılmasının artmasına ve seks hormonu bağlayıcı globulin ekspresyonunun azalmasına yol açar. Bu, serbest testosteronun androjen reseptörüne bağlanmasının artmasına neden olur. Metformin almak androjen seviyelerini azaltır, adet döngüsü düzensizlikleri azalır ve yumurtlama sayısı artar [2,4].

Nadir komplikasyonlar

Bir meta-analiz, PCOS hastalarında metforminin gebelik olasılığını artırdığını ve erken doğum, düşük veya ölü doğum riskini azalttığını gösterebildi. Ek olarak, daha az gestasyonel hipertansiyon ve diyabet vakası vardır [4].

Kardiyovasküler hastalıklar

Tip 2 diyabetli hastaların ölümlerinin yaklaşık üçte ikisi koroner arter hastalığı, diyabetik kardiyomiyopati, kalp yetmezliği veya felç gibi kardiyovasküler komplikasyonlardan kaynaklanmaktadır. Ek olarak, pıhtılaşma faktörlerinin (fibrinojen, von Willeband faktörü, doku faktörü, trombin) ve hipofibrinolizin artan konsantrasyonu ve aktivitesi nedeniyle artan tromboz riski vardır. Bozulmuş endotel fonksiyonu, artan kardiyovasküler yeniden şekillenme ve artan trombosit aktivitesi, tip 2 diyabetiklerde kardiyak komplikasyon riskini artırır.

Metformin ile geliştirilmiş endotel fonksiyonu

Çeşitli çalışmalar, metforminin endotel fonksiyonunu iyileştirdiğini, oksidatif stresi ve hücre yapışkan moleküllerinin ekspresyonunu azalttığını göstermiştir. Anti-inflamatuar mekanizmalar, monositlerin makrofajlara dönüşümünün azalmasını ve proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunun azalmasını içerir.

antitrombotik etki

Metformin, doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) sentezini artırarak ve antagonist plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ve von Willebrand faktörünü inhibe ederek fibrinolizi arttırır ve trombosit yapışmasını engeller. Köpük hücre oluşumu ve trombosit agregasyonu gibi aterojenik faktörler de inhibe edilir. Metformin ayrıca kardiyomiyositlerde glukoz ve lipid metabolizmasını da geliştirir [5,6]. Sistematik bir gözden geçirme, metforminin kalp yetmezliği olan diyabetiklerde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu da gösterebildi [7].

kanserler

Tip 2 diyabet hastalarının belirli kanser türleri için yüksek riskleri vardır. Metforminin tip 2 diyabetli kişilerde kanser riskini azaltabileceğini öne süren birkaç çalışma olsa da, kanıtlar tartışmalıdır.

Örneğin kolorektal, karaciğer, pankreas ve meme kanseri için pozitif veriler mevcuttur [8-10]. Bununla birlikte, en son çalışmalar, metformin tedavisi ile kanser riski arasında anlamlı bir ilişki bulamamıştır. Bu konuda bir açıklama yapabilmek için özellikle randomize, kontrollü çalışmalardan elde edilen daha fazla klinik veriye ihtiyaç vardır [11-14].

Olası tümör koruyucu mekanizmalar

Lupp'a göre, metforminin karsinomlar üzerindeki etkisi muhtemelen tümörün tipine ve hangi sinyal yollarının düzensiz olduğuna bağlıdır. Metforminin tümör koruyucu etkisi için olası bir mekanizma, örneğin, insülin ve IGF-1'in (insülin benzeri büyüme faktörü 1) azalmasıdır. Azalan glikoz kullanımı, tümör hücreleri için daha az enerji sağlar.

Ek olarak, mTOR ve diğer hücre proliferasyonunu teşvik eden sinyal yollarının (MAPK, AKT, NFκB) inhibisyonu tartışılmaktadır. Metformin ayrıca tümör hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini artırabilir. Onkojenik proteinlerin ekspresyonunu engelleyen çeşitli miRNA'ların ekspresyonunu düzenlemek de mümkündür.

yaşlanma karşıtı

Metforminin yaşamı uzatan etkileri olabilir. Bu, bir yandan kardiyovasküler ve diğer ikincil hastalıklar üzerindeki olumlu etkiden, diğer yandan anti-inflamatuar ve anti-tümör etkisinden kaynaklanabilir. Örneğin metformin, proinflamatuar NFκB ve kanserojen PI3K-AKT, MAPK/ERK ve mTOR sinyal yollarını inhibe eder.

Ek olarak, diğer şeylerin yanı sıra, PPARy'ye bağlanarak lipolizde yer alan ve kan şekeri ve yağ oluşumu üzerinde dolaylı bir etkiye sahip olan SIRT-1 enziminin ekspresyonu artar. SIRT-1 ayrıca yeni adipositlerin oluşumunu engeller, kas hücrelerinin farklılaşmasını destekler, oksidatif strese karşı korumayı arttırır ve apoptotik süreçlerin yavaşlatılmasında rol oynar.

Nematodlarda yapılan çalışmalar, metformin ile ortalama yaşam süresinde %57, farelerde %6 ve sıçanlarda %2 artış olduğunu göstermektedir [15,16].

Çözüm

Özetle metforminin metabolik etkilerin ötesinde farklı sinyal yolakları üzerinde farklı etkiler gösterdiği söylenebilir. Bununla birlikte, bireysel süreçlere ilişkin veriler tartışmalı olmak için yetersizdir, bu nedenle tip 2 diyabet dışındaki endikasyon alanları hakkında kesin açıklamalar yapılamaz.

!-- GDPR -->