Kronik lenfositik lösemi (KLL)

tanım

Günümüzde KLL artık bir lösemi olarak değil, kötü huylu bir lenfoma (non-Hodgkin lenfoma) olarak sayılmaktadır. KLL'de genellikle lenf düğümlerinde ve dokularda bulunan olgun B lenfositleri değişir. İsimdeki lösemi terimi, KLL hastalarında değişen, fonksiyonel olmayan lenfositlerin genellikle kanda da ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır. Hastalığın seyri sırasında, değişen lökositler kontrolsüz bir şekilde çoğalır ve esas olarak kanda, kemik iliğinde, lenf düğümlerinde, dalakta ve karaciğerde birikir ve böylece kemik iliğinde normal kan oluşumunu, sağlıklı organları ve işlevlerini giderek daha fazla bozar. .

Epidemiyoloji

KLL, Orta Avrupa'da en yaygın lösemik hastalıktır. Bu form tüm lösemilerin% 25'ini oluşturur. Erkekler neredeyse kadınlardan iki kat daha fazla etkilenir. Hastalık esas olarak yaşlılıkta ortaya çıkar ve ilk tanıdaki ortalama yaş yaklaşık 73'tür. Almanya'da görülme sıklığı, 40-50 yaşları arasında 100.000 kişi başına yaklaşık 5 vaka ile 70-80 yaşları arasındaki 100.000 kişi başına 30 vakadır. Almanya'da her yıl yaklaşık 1000 erkek ve 850 kadın KLL'den ölüyor.

nedenleri

Şimdiye kadar, CLL'nin bulaşıcı bir nedenden (örneğin virüsler) kaynaklandığına veya teşvik edildiğine dair net bir kanıt yoktur. Araştırmacılar, kromozom translokasyonlarının tetikleyici olduğundan şüpheleniyor. Genellikle bu tür birkaç değişiklik vardır.

Risk faktörleri arasında yaşlılık, organik çözücüler ve pozitif bir aile geçmişi bulunur.

Patogenez

Hastalık, artık işlevsel olmayan olgun, küçük hücreli B lenfositlerinin klonlarının sayısı olarak gelişir.

Floresan yerinde hibridizasyon (FISH) kullanan bir moleküler genetik analizde, araştırmacılar, hastaların% 80'inden fazlasında kromozomlarda genetik değişiklikler buldular, çoğu zaman kromozom 13'te (del (13q)) bir silme. Diğer değişiklikler arasında kromozom 11 (del (11q)) ve 17 (del (17p)) delesyonları ve bir trizomi 12 yer aldı. Bu kromozom değişiklikleri, klinik bulgularla korelasyon gösterdi ve hastalığın ilerlemesi ve sağkalımının bağımsız tahmin edicileriydi. Del (17p) olan hastalar, en kısa tedavisiz aralığı, en uzun del (13q) olan hastalar gösterdi. Genom analizleri ayrıca, terapötik olarak kullanılabilen farklı sinyal iletim yollarına sahip klinik olarak ilgili alt grupların farklılaşmasına da yol açtı.

Farklı genetik değişiklikler nedeniyle, diğer şeylerin yanı sıra, CLL çok heterojen hastalık seyirleri gösterir. KLL hastalarının yaklaşık yarısı Binet evre A'da kalır ve ömür boyu herhangi bir tedaviye ihtiyaç duymaz. Bununla birlikte, CLL, hastalığın hızla ilerleyen, agresif bir seyrini de alabilir.

Semptomlar

Hastaların yaklaşık% 20'si asemptomatiktir. Karakteristik bir öncü semptom yoktur. Kan lenfositozu (monoklonal B-lenfositoz [MBL]) genellikle rutin incelemenin bir parçası olarak tesadüfen bulunur. KLL'nin erken belirtileri:

  • Performans düşüşü
  • B semptomları (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)
  • Lenf düğümlerinin ağrısız şişmesi (daha sonra hastaların% 50'sinde).

Hastalığın ilerleyen dönemindeki semptomlar şunlardır:

  • Kaşıntı, egzama, noktasal kanama, nodüler infiltratlar ve papüller, soluk cilt ve mukoza zarı gibi cilt semptomları (vakaların% 30'u)
  • Herpes enfeksiyonu (herpes zoster / herpes simplex), mikozlar
  • Splenomegali (sol üst karın bölgesinde baskı hissi)
  • Portal lenfosit infiltrasyonlu hepatomegali
  • Parotis şişmesi ve gözyaşı bezi tutulumu (Mikulicz sendromu)
  • kemik iliğinde yüksek oranda olgun lenfosit
  • B hücrelerinin yer değiştirmesine bağlı antikor eksikliği sendromu
  • Otoimmün trombositopeni ve otoimmün hemolitik anemi (Evans sendromu) (hastaların% 50'si)
  • artan IgM
  • artan timidin kinaz ve β2-mikroglobulin seviyeleri.

Teşhis

İlk tanı için endikasyon, klinik, tıbbi laboratuar veya görüntüleme şüphesinden CLL, malign lenfoma veya diğer hematolojik neoplaziden kaynaklanır. Kalıcı lenfositoz (lökositlerin>% 50'si veya> 5 G / l) ve / veya lenfadenopati ve / veya splenomegali ve / veya başka türlü açıklanamayan otoimmün sitopeni durumunda, bir CLL teşhisi yapılmalıdır.

KLL'nin ilk tanısında aşağıdaki muayene prosedürleri kullanılır:

  • anamnese
  • Periferik lenf nodu durumu ve karaciğer ve dalak boyutunun değerlendirilmesiyle ilgili eksiksiz bir anket ile fizik muayene
  • makine kan sayımı (en azından hemoglobin, beyaz kan hücresi sayısı, trombosit sayısı)
  • mikroskobik diferansiyel kan sayımı
  • Periferik kan immünofenotiplemesi
  • Klinik Kimya
  • direkt antiglobulin testi
  • Abdominal sonografi
  • Göğüs röntgeni veya bilgisayarlı tomografi (CT) / manyetik rezonans görüntüleme (MRI)
  • kemik iliği veya lenf düğümlerinin sitolojik ve / veya histolojik incelemesi
  • Sito ve moleküler genetik özelliklerin veya serum belirteçlerinin araştırılması.

KLL teşhisi, Uluslararası CLL Çalıştayı (IWCLL) 2018'in aşağıdaki kriterlerine dayanmaktadır:

  • En az 3 ay boyunca periferik kanda μl başına en az 5.000 klonal B lenfosit saptanması. Bu değerin altında, belirti yoksa (B semptomları, lenfadenopati, hepatomegali, splenomegali, sitopeni vb.) MBL belirlenebilir.
  • Kan yaymasının sitolojik incelemesinde küçük, morfolojik olarak olgun lenfositlerin baskınlığı
  • Multiparametrik immünofenotiplemede B hücresi antijenleri CD19, CD20 ve CD23'ün T hücresi antijeni CD5 ile birlikte ekspresyonu. Yüzey immünoglobülini, CD20 ve CD79b'nin nispeten zayıf ekspresyonu da karakteristiktir. Hücrelerin monoklonalitesi, hafif zincir kısıtlaması (IgK veya IgA) ile, tercihen CD19 / IgK veya CD19 / IgA'nın çift etiketlenmesi ile tespit edilebilir.

Evreleme
KLL teşhisi doğrulandıktan sonra, klinik evreleme Binet veya Rai'ye göre yapılmalıdır. Avrupa'da, aşağıda gösterilen Binet sistemi esas olarak kullanılmaktadır:

sahneBulmaAlt grupA.Hemoglobin> 10 g / dl
Trombositler> 100.000 / µl
Lenfositoz (<3 LK bölgesinin tutulumu *A büyütülmüş düğüm yok
A (I) büyütülmüş düğümler
A (II) karaciğer / dalak büyümesiB.Hemoglobin> 10 g / dl
Trombositler> 100.000 / µlB (I) büyütülmüş düğüm yok
≥3 veya daha fazla LK bölgesinin istilası *B (I) büyütülmüş düğüm yok
B (II) karaciğer / dalak büyümesi
C.Anemi (Hb <10 g / dL) veya
Trombositopeni (trombosit <100.000 / µl)C (III) anemi
C (IV) trombositopeni

* Lenf düğümü (LN) bölgeleri: Bölgeler servikal, koltuk altı ve kasık lenf düğümü büyümelerinin yanı sıra karaciğer ve dalağın genişlemesini içerir (sadece fizik muayene ile tespit).

Belirlenmiş bir terapötik endikasyonla birlikte klinik ilerleme veya nüks durumunda ve ayrıca tedavinin başlangıcından veya tedavide bir değişiklikten önce, derhal kapsamlı bir teşhis yapılmalıdır. Yukarıdakilere ek olarak aşağıdaki parametreler de dikkate alınmalıdır:

  • Komorbidite ve genel sağlık
  • Virüs serolojisi (CMV, HBV, HCV, HIV, VZV)
  • TP53 delesyon ve mutasyon durumunun belirlenmesi (del (p13) ve TP53 mutasyon analizine göre FISH)
  • Del için FISH muayenesi (q22.3)
  • IGHV mutasyon durumunun araştırılması
  • Serum belirteçlerinin belirlenmesi (β2MG, TK)
  • genişletilmiş FISH muayenesi (del (q21 ~ q23), del (q14), +12))
  • Karyotipleme / kromozom bandı analizi
  • Minimal rezidüel hastalığın (MRD) daha sonraki teşhisi için temel inceleme veya malzeme rezervasyonu
  • Göğüs röntgeni veya CT / MRI kullanarak görüntüleme
  • direkt antiglobulin testi.

Tedavi sırasında tedavinin yan etkilerini erken dönemde tespit etmek ve tedavinin başarısını değerlendirmek için düzenli aralıklarla tetkikler yapılmalıdır.

terapi

CLL, geleneksel kemoterapi, antikor bazlı tedaviler veya spesifik inhibitörlerle tedavi ile henüz tedavi edilemez, ancak çoğu hastada semptom iyileşmesi ve uzun yıllar hayatta kalma sağlanabilir. Tek iyileştirici seçenek allojenik kök hücre naklidir.

Terapi, hastalığın evresine bağlıdır. Hastalığın erken bir evresinde (Binet evre A veya B, Rai evre 0, I veya II), genellikle tedavi henüz yapılmaz, ancak ilk olarak seyir yakından gözlemlenir ("izle ve bekle"). Mevcut bilgi durumuna göre, asemptomatik hastalarda tedaviye erken başlanması, sağkalımı uzatmaz. Gibi tedaviler B. antibiyotikler, antimikotikler, immünoglobulinler veya söz konusu trombosit konsantreleri ile.

Halihazırda lenf düğümlerinde bir şişlik varsa, komplikasyonlar ortaya çıkarsa (örn. Şiddetli anemi veya trombositopeni, B semptomları) kemoterapötik ajanlar ve monoklonal antikorların (örn. Rituksimab) bir kombinasyonu kullanılır. KLL'yi tedavi etmek için kullanılan tedavi rejimleri, örneğin:

  • Tomurcuk şeması (klorambusil / prednizolon)
  • FCR şeması (fludarabin / siklofosfamid / rituksimab)
  • PCR şeması (pentostatin / siklofosfamid / rituksimab)
  • BR şeması (bendamustin / rituksimab).

Kemoimmünoterapi, CHOP şeması (siklofosfamid / hidroksidaunomisin, hidroksidaunorubisin / vinkristin, örneğin onkvin / prednizon, prednizolon) gibi daha eski, "saf" kemoterapi şemalarına tercih edilmelidir.

Sistemik tedavi yeterince başarılı değilse, palyatif bir önlem olarak büyük lenf düğümlerinin lokal radyasyon tedavisi yapılabilir. B hücresi reseptör sinyal iletimine veya programlanmış hücre ölümünün düzenlenmesine müdahale eden hedeflenmiş inhibitörler giderek daha fazla kullanılmaktadır.

Yeni teşhis prosedürlerinin, ilaçların ve tedavi rejimlerinin hızla gelişmesiyle, önerilen tedavi hızla değişmektedir. Hastalara uygun bir klinik çalışmaya katılmaları önerilmelidir.

Birinci basamak tedavi

Tedavi seçimi hastanın komorbiditesine, genetik geçmişine ve böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Kemoterapötik ajanlar fludarabin ve siklofosfamidin antikor rituksimab ile bir kombinasyonu, birkaç komorbiditesi olan ("uyum") iyi genel fiziksel durumdaki hastalar için birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. Buna bir alternatif, bendamustinin rituksimab ile kombinasyonudur. Azalmış genel durumu, artmış komorbiditesi ve / veya bozulmuş böbrek fonksiyonu ("uygun olmayan") olan hastalar için, antikor rituksimab ile kombinasyon halinde klorambusil veya bendamustinden oluşan daha az yoğun kemoimmunoterapiler önerilir. Bu, rituksimab gibi hedef molekül CD20'yi tanıyan daha iyi yanıt veren daha yeni antikorlar, ofatumumab veya obinutuzumab ile değiştirilebilir. Genel durumu kötü olan hastalar için destek tedavisi önce gelir.

Del (17p) / TP 53 mutasyonu olan hastalara, mümkünse, klinik deneyler veya Btk kinaz inhibitörü ibrutinib ile tedavi önerilmelidir. İbrutinib için uygun olmayan hastalara alternatif olarak idelalisib ve rituksimab veya venetoklaks tedavisi önerilebilir.

Nüks ve refrakter hastalık tedavisi

Terapinin bitiminden sonra en az altı ay süren tam veya kısmi bir remisyona (CR, PR) ulaştıktan sonra ilerleyici bir hastalığın belirtileri ortaya çıktığında nükseden bir hastalık durumu ortaya çıkar. Antilösemik tedavinin sona ermesinden sonraki altı ay içinde hastalık progresif gösteriyorsa veya tedaviye kısmi veya tam bir remisyon anlamında yanıt yoksa, refrakter hastalık durumu vardır.

İkinci basamak tedavi, i. H. İlk tedaviden sonra nükseden hastaların tedavisi, hastanın durumuna ve genetik geçmişine bağlıdır. Birincil hastalık ile kemoterapi bitiminden sonra nüks arasında bir yıldan fazla veya kemoimmünoterapi bittikten sonra iki yıldan fazla bir süre geçmişse, birinci basamak tedavi tekrar edilebilir.

Kemoimmunoterapiye alternatif olarak yeni maddelerle terapi, örn. B. Bruton tirozin kinaz inhibitörü ibrutinib veya PI3 kinaz inhibitörü idelalisibin rituksimab veya ofatumumab ile veya başka bir yeni madde ile kombinasyonu z. B. Venetoclax düşünülebilir.

Güçsüz hastalar destekleyici tedavi almalıdır. Diğer sitostatikler de ikinci basamak tedavide kullanılabilir. İdeal olarak, tedavi bir klinik araştırmanın parçası olarak verilmelidir.

Halihazırda onaylanmış veya halen geliştirilmekte olan kullanılan ilaçlar şunlardır:

  • Acalabrutinib
  • Alemtuzumab
  • Bendamustin
  • Klorambusil
  • Cirmtuzumab
  • Siklofosfamid
  • Duvelisib
  • Fludarabin
  • HyQvia
  • Ibrutinib
  • İdelalisib
  • Obinutuzumab
  • Ofatumumab
  • Rituksimab
  • Ublituximab
  • Venetoklax.

Kök hücre nakli

Genetik olarak tanımlanmış yüksek riskli KLL hastalığı olan refrakter hastalık kursları durumunda, bir allojenik kök hücre nakli düşünülmelidir.
Bununla birlikte, CLL'deki allojenik nakil stratejileri, yüksek komplikasyon riski ile ilişkilidir ve sadece belirli hastalar için uygundur.

Destekleyici terapi

Destekleyici terapide aşağıdakiler kullanılabilir:

  • Daha önce yaşamı tehdit eden bakteriyel enfeksiyonları olan ve serumda 3 g / l'nin altında bir IgG değeri olan seçilmiş KLL hastalarında profilaktik intravenöz immünoglobulin uygulaması
  • bireysel olarak uyarlanmış, düzenli beden eğitimi
  • Fizyolojik ihtiyaçlara göre ve mümkünse doğal, dengeli bir diyetle dengeli beslenme (vitaminler ve eser elementler, amino asitler, yağ asitleri ve ikincil bitki maddeleri)
  • Bilinen eksiklikler için tazminat (örn. D vitamini eksikliği), beslenme tavsiyesi ve yetersiz oral alım durumunda takviye (içme yemi, protein içeren toz veya karbonhidrat)
  • Terapi ve hastalıkla ilişkili semptomların kaydedilmesi ve çözümlerin belirlenmesi
  • Gerekirse, psikososyal veya psiko-onkolojik ve ayrıca geriatrik tavsiye ve destek
  • gerekirse palyatif bakım.

Klinik araştırmalarda tedavi

Kronik lenfatik löseminin tedavisi, öncelikle klinik terapi optimizasyon çalışmalarının yardımıyla daha da geliştirilmekte ve iyileştirilmektedir. Bu nedenle, tüm KLL hastaları bu tür çalışmalarda tedavi edilmelidir. Alman CLL Çalışma Grubu (DCLLSG), CLL alanında klinik çalışmalar yürütmektedir.

tahmin

CLL, ileri yaşta ortaya çıkması ve genellikle yavaş seyri nedeniyle nispeten iyi bir prognoza sahiptir. Kemoimmünoterapi ve hedeflenen ilaçlardan önceki medyan sağkalım şöyleydi:

  • Binet A aşamasında> 10 yıl
  • Binet B aşamasında yaklaşık 5 yıl
  • Binet aşama C ile 2-3 yıl.

B ve C aşamalarında artık kemoimmunoterapi ve hedefe yönelik ilaçlar kullanılmaktadır.

Genel popülasyondaki mortaliteyi de hesaba katan 5 yıllık bağıl sağkalım oranı kadınlarda% 82.6, erkeklerde% 82.4'tür.

KLL'nin biyolojik-moleküler heterojenliğinden dolayı, bireysel klinik aşamalarda açıkça farklı klinik seyirler gözlemlenir. Şimdiye kadar prognostik olarak olumlu ve olumsuz hastalık ilerlemesi olan KLL hastalarını ayıran çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır.

Birinci basamak tedaviyi başlatmadan önce prognozu daha iyi tahmin etmek için CLL-IPI (Uluslararası Prognostik İndeks) denen şey belirlenebilir. Daha yüksek bir puan değeri, daha yüksek bir riski veya daha düşük bir 5 yıllık hayatta kalma olasılığını gösterir.

Risk faktörüİfadeNokta değeriTP53 durumuSilindi veya değiştirildi4IGHV mutasyon durumudeğişmemiş2Serum β2 mikroglobulin> 3,5 mg / dl2Klinik aşamaRai I-IV veya Binet B-C1Yaş> 65 yaş1

CLL'nin Richter dönüşümü, agresif bir seyir ile hızlı hastalık ilerlemesi ile karakterizedir.

profilaksi

Etkili önleyici tedbirlere dair kanıt yoktur.

İpuçları

Richter dönüşümü

Richter dönüşümü (RT, Richter sendromu), bir CLL'nin, agresif bir seyir ile hızlı hastalık ilerlemesi ile klinik olarak karakterize edilen, difüz büyük hücreli B hücreli lenfoma (DLBCL) histolojik dönüşümüdür.

Hastalar sistemik (B) semptomlar gösterir ve genel durumlarında hızlı bir kötüleşme olur. Ana bulgu, genellikle üç ay içinde en büyük lezyonun iki katına çıkması şeklinde, nodal veya ekstranodal tümör tezahürünün hızlı genişlemesidir.

Tanı, bir lenf nodu veya diğer etkilenen organdan biyopsi ile histolojik olarak doğrulanmalıdır. Kemik iliği aspirasyonu, bilgisayarlı tomografi veya PET-CT de kullanılabilir.

Terapi stratejisi, agresif B hücreli non-Hodgkin lenfomalara dayanmaktadır. Uygun hastalara allojenik kök hücre nakli önerilir. Diğer seçenekler, otolog kök hücre transplantasyonu ile yüksek doz kemoterapi ve hedeflenen inhibitörlerin kullanımı, sonraki nesil CD20 antikorları veya bunların kemoterapi ile kombinasyonlarını içeren immün hücre temelli yaklaşımlardır.

Otoimmün sitopeni

Otoimmün hemolitik anemi (AIHA) ve immün trombositopeni (ITP), KLL ile ilişkili yaygın semptomlardır. Aşağıdaki aktif bileşenler kullanılabilir:

  • Prednizolon
  • Polivalent immünoglobulin
  • Rituksimab
  • Siklosporin
  • MMF
  • Azatioprin
  • Siklofosfamid
  • Alemtuzumab
  • RCD
  • RCVP
  • R-CHOP.
!-- GDPR -->