AML'de Daurismo'nun yeni tanıtımı

arka fon

Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) İnsan Ürünleri Tıbbi Ürünleri Komitesi'nin (CHMP) Nisan ayında ilaç şirketi Pfizer'in Daurismo için bir onay önerisi yayınlamasından sonra, ilaç nihayet Haziran ayı sonunda Avrupa Komisyonu tarafından onaylandı. İlaç daha sonra 15 Ağustos 2020'de Alman pazarında piyasaya sürüldü.

Daurismo nedir ve ne için kullanılır?

Sonidegib, saridegib ve vismodegib gibi, aktif madde glasdegib içeren Daurismo, kirpi sinyal yolu inhibitörleri adı verilen aktif maddeler grubuna aittir.

Daurismo, yeni tanı konulan veya hastalar standart indüksiyon kemoterapisi için uygun olmadığında ikincil akut miyeloid lösemiyi (AML) tedavi etmek için düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde kullanılır. Klinik tablolar, ortalama 67 yaşında ortaya çıkan genetik olarak heterojen miyeloid kök hücre bozukluklarıdır.

Daurismo nasıl kullanılır?

Daurismo, ağızdan kullanım için tasarlanmıştır ve yemekle veya yemeksiz alınabilen film kaplı tabletler şeklinde onaylanmıştır. Hastalara tabletleri her gün yaklaşık aynı saatte almaları tavsiye edilmelidir.

dozaj

Önerilen doz, 1-10. Günlerde düşük doz sitarabin (20 mg s.c) ile kombinasyon halinde günde bir kez 100 mg Glasdegib'dir.

Daurismo nasıl çalışır?

Glasdegib, kirpi sinyal yolunu tetikleyen pürüzsüz uç reseptörüne (Smo) bağlanarak kirpi sinyal yolunun bir inhibitörüdür.

Hedgehog sinyal yolu, embriyonik gelişimde önemli bir rol oynayan bir sinyal iletim yoludur. Kirpi proteini Patched (Ptch) adı verilen reseptöre bağlanarak aktive edilir, bu sayede transmembran proteini Smo, düzenleyici protein Ci'nin (Cubitus interruptus) bozulmasını engelleyen hücre içinde bir sinyal iletir. Hedgehog'un etkisi olmadan Ci, Costal proteini, serin-treonin kinaz Fused (Fu) ve Fused inhibitöründen oluşan daha büyük bir protein kompleksine bölünür. Kirpi ile aktivasyon, sonuçta Ci proteininin artık parçalanamayacağı ve dolayısıyla hücre çekirdeğine ulaştığı anlamına gelir. Bu, AML hücrelerinde GLI transkripsiyon faktörünün (glioma ile ilişkili onkojenler) aktivitesinde bir azalmaya yol açar, böylece AML hücrelerinin lösemiye neden olma potansiyeli azalır.

Bununla birlikte, sitarabin ile kombinasyon tedavisinin etki mekanizması henüz tam olarak araştırılmamıştır.

Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya ilacın diğer bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlı olduğunuz biliniyorsa Daurismo kullanılmamalıdır.

Yan etkiler

Daurismo alan hastalarda en yaygın (≥% 20) bildirilen advers reaksiyonlar şunlardı:

  • Anemi (% 45,2), kanama (% 45,2),
  • ateşli nötropeni (% 35.7),
  • Bulantı (% 35,7), iştah azalması (% 33,3),
  • Yorgunluk (% 30.9),
  • Kas spazmları (% 30.9),
  • Trombositopeni (% 30.9),
  • Pireksi (% 29,7),
  • İshal (% 28,5),
  • Pnömoni (% 28,5),
  • Disguzi (% 26.1)
  • periferik ödem (% 26.1),
  • Kabızlık (% 25.0), karın ağrısı (% 25.0),
  • Döküntü (% 25.0),
  • Dispne (% 25.0),
  • Kusma (% 21,4) ve kilo kaybı (% 20,2).

Etkileşimler

Glasdegib, büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir; CYP2C8 ve UGT1A9, metabolizmada ikincil bir rol oynar.

Gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile aynı anda kullanıldığında B. boceprevir, kobisistat, konivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telaprevir, troleandomisin, vorikonazol, ritonavir, greyfurt veya greyfurt suyu ve ayrıca orta derecede güçlü CYP3A4 indükleyicileri B. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafsilin, plazma glasdegib konsantrasyonunun artmasına neden olabileceğinden dikkatli olunması önerilir.

Buna göre, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı uygulaması, örneğin B. rifampisin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin ve St.John's wort, glasdegibin plazma konsantrasyonunda bir azalmaya yol açar.

Glasdegib, QT aralığının uzamasına neden olabileceğinden, diğer QT aralığını uzatan tıbbi ürünlerin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Glasdegib muhtemelen hala P-glikoprotein (P-gp) ve Göğüs Kanseri Direnç Proteini (BCRP) aracılı ilaç taşınmasını engelleyebilmektedir. Bu nedenle dar terapötik indeksi olan P-gp veya BCRP substratları (örn. Digoksin) glasdegib ile kombine edildiğinde dikkatli kullanılmalıdır.

Ayrıca, in vitro çalışmalar, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda glasdegibin MATE1 ve MATE2K'nın inhibisyonuna yol açabileceğini göstermektedir.

Çalışma durumu

Avrupa Komisyonu tarafından Daurismo'nun onayı, akut miyeloid lösemi veya miyelodisplastik sendromlu hastalarda Glasdegib artı düşük doz sitarabinin etkinliğinin araştırıldığı faz II klinik çalışma BRIGHT 1003'ün sonuçlarına dayanmaktadır.

Glasdegib (100 mg), 28 gün boyunca sürekli olarak uygulandı; Sitarabin (20 mg) 28 günün 1. ila 10. günlerinde verildi. Hastalar 2: 1 oranında randomize edilmiş ve ya cytarabine (88 hasta) ile kombinasyon halinde Glasdegib ya da tek başına sitarabin (44 hasta) almıştır. Genel sağkalım birincil son noktadır.

Sonuçlar

Medyan genel sağkalım (% 80 güven aralığı [CI]) Glasdegib / sitarabin için 8,8 (6,9-9,9) ay ve sitarabin monoterapisi için 4,9 (3,5-6,0) aydı (tehlike oranı, 0,51;% 80 CI, 0,39-0,67, P = 0.0004). Daurismo böylece ortalama genel hayatta kalma süresini neredeyse iki katına çıkardı.

Glasdegib / sitarabin kullanan 15 (% 17.0) hastada ve sitarabin monoterapisinde bir (% 2.3) hastada tam remisyon sağlandı (P <0.05).

Derece 3/4 hematolojik olmayan advers olaylar, glasdegib / sitarabin ile pnömoni (% 16.7) ve yorgunluk (% 14.3) ve sitarabin ile pnömoniyi (% 14.6) içermektedir.

!-- GDPR -->